透明质酸填充剂注射后迟发不良反应的专家共识

透明质酸填充剂注射后迟发不良反应的专家共识

中国整形美容协会微创与皮肤整形美容分会

【摘要】 透明质酸（Haluronic acid, HA）注射填充作为微创医疗美容的重要组成部分，临床上开展日益增多。虽然与透明质酸填充剂相关的血管意外已受到大多数医师的重视，但关于其注射后的迟发不良反应，以及在对其诊断、鉴别诊断、预防与处理方面的专家共识，还有待完善。在这样的背景下，中国整形美容协会微创与皮肤整形美容分会组织了多位本学科专家，对相关问题进行了研讨。经过讨论，对透明质酸填充剂注射后的迟发不良反应进行了初步定义和阐述，回顾了关于其成因的两大假说（免疫介导的炎症反应假说与生物膜假说），提出了初步的诊断和鉴别诊断标准，并对其预防与处理原则给出了建议，为透明质酸填充剂的规范化临床操作提供了参考意见。

随着微创医疗美容的开展日益增多，与其相关的研究也越来越受到重视。透明质酸（Haluronic acid, HA）填充剂因其安全可吸收、操作便利，且效果立即显现，成为目前微创注射美容项目中蕞常使用的填充剂。但随着我国使用人数的剧增和劣质产品及非法产品的泛滥，以及部分医师对规范操作的重视不够，甚至一些非医疗机构进行的不法操作，导致透明质酸填充剂的术后并发症屡见不鲜。虽然与之相关的血管意外已受到大多数医师的重视，并形成了较完善的专家共识，但关于透明质酸填充剂注射后迟发不良反应的诊断、鉴别诊断、预防与处理方面的专家共识，还有待完善。

1 概述

 透明质酸填充剂注射后迟发不良反应可表现为：注射后超过1个月，填充部位出现单一或多发的红肿、皮下结节、硬块，局部有张力增加，且伴炎症反应。患者可有胀痛感，可为一过性，也可见反复发作或有规律地间隔发作；常见的部位为柔软或表浅部位，如嘴唇、“木偶纹”处以及眶周、鼻唇沟、额部等皮下表浅部位，也可见于张力较大的部位，如下颏、鼻背等。出现的时间多为透明质酸填充剂注射后的1～12个月，也有更长时间的报道。目前文献报道的发生率为0.1%～0.5%，多集中在0.5%左右。此外，其还有一些特点值得关注，例如：出现前可有“触发事件”，如感冒发烧、气候变迁、熬夜劳累、月经期、口腔科治疗后以及吃了某种特定食物等；发病率似有季节性差异，秋冬季发生率略高；虽然不同品牌的产品均可观察到，但有时集中出现在某医院的某个时间段，或某产品的某批次。

2 病因学分析

 有学者认为，其与透明质酸填充剂产品中的抗原成分有关，如产品中可能残留的蛋白质、DNA和内毒素（与采用微生物发酵法生产有关），可能与产品逐步代谢而产生的透明质酸短链有关。有报道指出，迟发不良反应与患者的自身体质有关，且多见于有过敏性倾向的患者。也有学者认为，与注射医师的消毒、无菌操作及注射方式有关，如注射过浅、团块堆积等。目前，多种品牌产品均可见报道，但普遍认为，采用微生物发酵法生产的产品，其发生率小于动物源性提取法生产产品的发生率。有学者认为，发生率与产品在体内维持的时间可能存在正相关关系。

 从病理生理学的角度分析，目前对于填充剂的迟发不良反应存在两种不同的假说，并均得到了部分验证。

2.1 免疫介导的炎症反应 该假说认为，填充剂产品中含有的外源性抗原，可在“触发事件”的影响下，反复刺激免疫系统，引起炎性细胞浸润，并分化出巨噬细胞，蕞终可形成填充物周围的异物巨细胞聚集和纤维囊包裹（即肉芽肿）。

2.2 生物膜理论 该假说认为，注射后，透明质酸填充剂（尤其是长效型产品和团块状堆积注射时）可被覆由细菌形成的生物膜，呈慢性感染状态，生物膜的群落效应使其可分泌单一细菌不能分泌的物质，可有效抵抗机体免疫和抗生素，在机体免疫力低时出现急性炎症发作。

3 诊断与鉴别诊断

3.1 诊断 目前对于透明质酸填充剂注射后的迟发不良反应，还缺乏相关的权威诊断标准，根据文献报道，暂时总结如下：⑴透明质酸填充剂注射后1～12个月甚至更长时间，在填充部位出现的单一或多发的红肿、皮下结节、硬块，局部有张力增加，且伴炎症反应。⑵病理检查可见炎性细胞浸润，

甚至可见异物肉芽肿结构。⑶部分患者可出现血浆C反应蛋白、IgE水平增高。⑷CT、MRI等影像学检查可见局部有异常包块并排除骨质增生因素。⑸部分患者为过敏体质，或在迟发不良反应前有“触发事件”。

3.2 鉴别诊断 鉴别诊断的标准同样也缺乏权威指南，目前根据文献报道总结，需与如下情况相鉴别：⑴透明质酸材料的吸水肿胀：注射后2～3 d内发生，通常1周内自然消退。⑵填充剂移位堆积：填充剂可通过疏松的组织间隙移位，移位方向存在压力差或重力作用，与注射层次和剂量有关。⑶感染性炎症：局部红肿热痛，可伴有波动感，穿刺抽吸可见脓液。⑷过敏反应：常于注射后24～72h内出现，可出现红肿、硬结和皮疹，使用抗过敏药物及口服激素类药物有效。⑸普通结节：常于过浅注射后的几周内出现，体积变化小，质硬不红，病灶内注射激素类药物无效，常需手术切除。⑹骨质异常增生：CT检查可见异常增生的骨组织。

4 预防

根据病因学和文献报道，建议采取的预防措施包括：⑴详细询问病史，避免在求美者月经期、感冒期、过敏症状发作期、服用免疫抑制剂期、面部感染期进行注射。⑵术前应全面部卸妆、洁面，使用碘伏/洗必泰等消毒剂（有报道从乙醇和双氧水改为洗必泰消毒后，迟发不良反应发生率降低）行全面部消毒，应使用无菌（无粉）手套，严格无菌操作，减少反复穿刺，避免不同产品混合使用。⑶单点注射剂量不可过大，避免过浅注射和注射后团块堆积状。⑷术后24h内避免化妆及接触污染物。

5 处理

由于目前尚缺乏相关的权威处理指南，因此通过总结国内外的专家共识和文献报道，对透明质酸填充剂注射后迟发不良反应的处理建议，见图1。

在处理这类不良反应时需要注意以下事项：

⑴第1次出现迟发不良反应时，可采用口服糖皮质激素等保守治疗，部分患者此后不再出现。第1次出现时的建议治疗方案为：口服强的松片剂3 d，5、6片/d（5 mg/片），如患者伴随发热、血浆白细胞升高、C反应蛋白升高可同时口服抗生素治疗，如喹诺酮类、头孢类、大环内酯类。当第2次或多次出现时，则应在控制症状后，积极溶解或吸除填充剂，避免发展成肉芽肿后，只能通过手术去除而影响美观。

⑵使用透明质酸溶解酶时为了充分溶解，可根据需要反复溶解或增加剂量，如用200～300U透明质酸酶溶解1ml透明质酸填充剂，且使用前应做皮试。

⑶伴随炎症感染时，应积极治疗，但应避免在感染病灶内注射透明质酸酶或糖皮质激素类药物，以免引起感染扩散或加重。

⑷曾经出现过迟发不良反应并不是今后再次注射填充的禁忌证，但建议再次注射的时间应在痊愈后6个月以上。